近年来，新辅助治疗在其他瘤种治疗中发挥着重要作用，而胆管癌的新辅助治疗进展远远落后于其在其他瘤种的应用。研究显示对于高危肝内胆管细胞癌（IHCC），新辅助治疗疗效不佳，且毒性发生率高。临床医生应该暂停将新辅助治疗应用于IHCC。 近期举行的国际外科肿瘤护理大会（SSO 2023）上，与会专家就胆管癌是否需要新辅助治疗进行了辩论。辩论双方的临床医生一致同意，需加速临床试验，以赶上已经在用新辅助治疗这种挽救生命的治疗策略的肿瘤领域。 正方观点：Ⅱ期试验表明新辅助治疗安全可行 得克萨斯大学安德森癌症中心的Hop S. Tran Cao教授认为，新辅助治疗已在许多瘤种（例如胰腺癌和胃癌）中被接受用于患者的治疗，但在肝内胆管癌领域，我们明显落后了。我们可以把头埋在沙里以逃避现实，或者我们也可以参与设计和领导更多的胆管癌新辅助治疗试验。 Tran Cao指出，近几十年来，IHCC的发病率持续上升，而其预后令人警醒。根据美国癌症协会（ACS）的数据，大约55%~75%的患者会复发，大多数在2年内复发。如果为局限性肿瘤，则5年生存率仅为23%，而如果为区域性肿瘤，5年生存率仅为9%。我们必须做得更好。 对于高危胆管癌患者，一般包括有淋巴结扩张、多发肿瘤或其他因素的患者，标准的治疗方法是直接手术切除，适当时予以辅助治疗。然而，即使采用联合治疗，其复发率仍然很高。 与其他瘤种一样，在手术前开始新辅助治疗的潜在好处很多，包括新辅助治疗可以使肿瘤缩小、提高手术切除的机会。此外，在新辅助治疗期间，治疗可能会有更好的耐受性，并且治疗可能促进更有效的免疫系统启动。 胆管癌新辅助治疗具有益处获得了近期的Ⅱ期NEO-GAP研究的支持。该研究于2022年美国临床肿瘤学会年会上公布。该研究由Tran Cao教授及其同事开展，评估了30例高危、可切除的IHCC患者采用吉西他滨、顺铂和白蛋白结合型紫杉醇的联合化疗的效果。结果表明，试验中的治疗方法是可行和安全的，73%的患者能够完成手术，放射学疾病控制率为90%，生存数据尚不成熟。 另一项更大的研究则证明了新辅助治疗在IHCC中的安全性。183例在肝切除术前接受新辅助化疗的IHCC患者与523例仅接受肝切除术的患者进行匹配，结果显示，两组在30天并发症或术后住院时间方面并无差异。 我们从上述这些研究中了解到，新辅助治疗是可行、安全的。 反方观点：新辅助治疗期间，可能造成毒性损伤 加州洛杉矶Cedars-Sinai外科主席Cristina R. Ferrone教授认为，尽管上述研究支持对于IHCC进行新辅助治疗，但是，研究普遍表明，在高风险IHCC中常规使用新辅助治疗的结果表现平平，有点令人担忧。例如，关于NEO-GAP研究，Ferrone指出，三分之一的患者（33%）有3/4级治疗相关不良事件；47%的患者至少需要减少一次剂量，10%的患者出现疾病进展。 另外，另一个重要的问题是，随着人们对不确定的策略进行尝试，时钟滴答作响，宝贵的时间流逝。例如，最近，futibatinib治疗FGFR2重排IHCC的Ⅱ期试验中，42%的患者有缓解，中位缓解时间为2.5个月。但在这种情况下，医生必须对患者治疗至少2.5个月，来观察他们是否会成为42%的有任何反应者的一员，而与此同时，另外50%的患者肿瘤一直在生长。该试验中，平均治疗时间为9个月，疾病进展率为70%，超过一半（57%）的患者发生3级或更高级别的不良事件。这非同小可，医生可能会早着延迟手术甚至不得不停止手术的风险。 同样，一线度伐利尤单抗、吉西他滨和顺铂的TOPAZ-1试验中，中位无进展和总生存差异小于2个月，各组3~4级不良事件发生率为75%~77%，总缓解率仅为18.7%。这些数据并不令人鼓舞，尤其是当我们在面对可切除肿瘤虑新辅助治疗时。 三分之二的患者对新辅助治疗根本无反应，且具有毒性。此时进行新辅助治疗无疑冒着巨大的风险。 总的来说，在缺乏强有力的数据的情况下，如果排除远端转移性肿瘤，长期生存的唯一的机会就是手术切除——这是标准的治疗策略。 考虑到这些问题，Ferrone教授认为“患者应该只在临床试验的背景下接受新辅助治疗”。此外，Ferrone教授强烈建议，不要在Ⅱ期数据的基础上做出新辅助治疗的决策，因为Ⅱ期试验中新辅助治疗有益的结果可能并不总会在Ⅲ期试验中得到复制。 我们有责任对患者进行系统的研究，而不是仅仅采取我们认为的最好的治疗方法。 对此，Tran Cao则强调，新辅助治疗成功的关键因素可能是患者的选择。一些研究表明，即使总体结果令人失望，但对于某些亚组患者，如局部晚期的IHCC而非转移性疾病的患者，也会受益。 患者选择是关键 波士顿马萨诸塞州总医院外科肿瘤学、肝胆和胰腺外科的Gapontsev Family Endowed主席Motaz Qadan教授在评论这场辩论时也认同，患者选择可能是新辅助治疗在高危IHCC中获益的关键。 他指出，答案介于两者之间。理想的是能够以某种方式区分高风险和低风险患者，这样可以通过个性化的方法来尝试并弄清楚谁将受益于哪种治疗，而不是常规使用一种方案而非另一种方案。Qadan教授在其自己的实践中，有一些关于应用吉西他滨、顺铂和braxane（一种白蛋白结合型紫杉醇）将肿瘤转换为可切除的经验，尽管这并未在更大规模的试验中证明是正确的。 随着试验的拖延，药物可能过时 Qadan教授指出，临床试验的缓慢进展一直是向前推进的一个重要障碍，在试验最终取得结果时，在一开始看起来很理想的药物几乎已经过时。我们应该呼吁尽快推动这些试验获得批准，在新的方案仍然有效的情况下，不要有太多内部冲突，这样可以加快试验的设计和实施。研究那些试验获得批准时已经存在多年的疗法没有什么意义。 来源： International Conference of Surgical Cancer Care (SSO 2023): Presented March 25, 2023.
